Zulassung von Medizinprodukten in den USA

Der Marktzugang für Medizinprodukte in den USA unterscheidet sich erheblich vom europäischen Modell. In Europa erklärt der Hersteller die Konformität seiner Produkte mit den gesetzlichen Anforderungen. In den USA werden Medizinprodukte zentral von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Innerhalb der FDA ist das Center for Devices and Radiological Health (CDRH) für die Zulassung und Überwachung von Medizinprodukten zuständig.

In diesem Fachbeitrag erfahren Sie, welche Wege des Marktzugangs für Medizinprodukte in den USA bestehen und wie die FDA dabei versucht, Innovation und Regulierung gleichzeitig zu ermöglichen.

Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über die bestehenden Wege für den Marktzugang von Medizinprodukten in den USA.

Übersicht über die Zulassungsverfahren in den USA mit 510(k), Premarket Notification, Premarket Approval, und De Novo-Verfahren

Schritt 1: Ist mein Produkt ein Medizinprodukt?

Wie in Europa auch muss der Hersteller zunächst klären, ob es sich bei seinem Produkt um ein Medizinprodukt im Sinne der gesetzlichen Definition handelt. Dazu vergleicht der Hersteller die Zweckbestimmung des Produktes mit der Definition im 21 U.S. Code § 321h des FD&C Act:

“The term “device” […] means an instrument, apparatus, implement, machine, contrivance, implant, in vitro reagent, or other similar or related article, including any component, part, or accessory, which is

(1) recognized in the official National Formulary, or the United States Pharmacopeia, or any supplement to them,

(2) intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, or in the cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, in man or other animals, or

(3) intended to affect the structure or any function of the body of man or other animals, and

which does not achieve its primary intended purposes through chemical action within or on the body of man or other animals and which is not dependent upon being metabolized for the achievement of its primary intended purposes. The term “device” does not include software functions excluded pursuant to section 360j(o) of this title.”

21 U.S. Code § 321h des FD&C Act

Diese Definition unterscheidet sich nur wenig von der Definition eines Medizinproduktes in der europäischen Medizinprodukteverordnung (MDR). In der Definition der FDA wird Software zwar nicht explizit genannt, aber auch Software kann ein Medizinprodukt sein.

Als Teil des U.S. Digital Health Programms wurde der 21st Century Cures Act um einige Punkte mit Bezug zu medizinischer Software angepasst. Im Einzelnen enthält das Gesetz Aussagen zu:

  • einem aktualisierten Prozess zur Anerkennung von Normen durch die FDA, welcher zu einer schnelleren Abbildung des aktuellen Stands der Dinge (technisch, qualitativ) führt,
  • einem Deregulierungsverfahren für Medizinprodukte der Klassen I und II,
  • neuen Richtlinien für 510(k)-Verfahren,
  • Zubehör, das eigenständig klassifiziert wird und zu
  • Software, die nicht in den Zuständigkeitsbereich der FDA fällt, d.h.
    • Verwaltungssoftware
    • Wellness und Lifestyle-Software,
    • elektronische Patientenakten,
    • Software zum Übertragen, Speichern oder Anzeigen von Labortest- und anderen Gerätedaten und
    • Software für die Unterstützung klinischer Entscheidungen, die nicht dazu bestimmt ist, ein medizinisches Bild oder ein Signal von einem In Vitro-Diagnostika (IVD)-Gerät oder ein Muster oder Signal von einem Signalerfassungssystem zu erfassen, zu verarbeiten oder zu analysieren.

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Schritt 2: Zu welcher Risikoklasse gehört mein Medizinprodukt?

Der nächste Schritt ist die Risikoklassifizierung des Produkts in die Klassen I, II oder III (geringes bis hohes Risiko), die von der FDA vorgenommen wird.

Die FDA verwendet dazu eine Liste, die in 16 Sachgruppen gegliedert ist (“classification panels”, 21 CFR, Teile 862-892). Zu jedem Medizinprodukt finden sich Informationen wie Beschreibung, Verwendungszusammenhang und Klassifizierung. Wenn keine Zuordnung möglich ist, landet das Medizinprodukt automatisch in der Klasse III.

Schritt 3: Wahl des geeigneten Wegs zum Marktzugang

In der Regel benötigen Produkte der Klassen I und II, die nicht „ausgenommen“ („exempted“) sind, eine Anzeige vor dem Inverkehrbringen (premarket notification, PMN, auch 510(k) genannt) und Produkte der Klasse III eine Zulassung vor dem Inverkehrbringen (premarket approval, PMA).

Allgemeine Kontrollmaßnahmen gelten für alle Risikoklassen, mit Ausnahme der „ausgenommenen“ („exempted“) Produkte. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören die Einreichung vor dem Inverkehrbringen („premarket submission“), die Registrierung und die Auflistung des Medizinprodukts sowie die Einhaltung der aktuellen guten Herstellungspraxis („current good manufacturing practice“, CGMP). In welchem Umfang die CGMP-Anforderungen erfüllt werden müssen, hängt ebenfalls von der Risikoklasse ab.

Bestimmte Medizinprodukte mit geringem Risiko nimmt die FDA von einigen Anforderungen aus. Diese Produkte erfordern keine Anmeldung vor dem Inverkehrbringen oder die Einhaltung der Anforderungen an das Qualitätssystem. Eine Liste der von 510(k) und CGMP ausgenommenen Medizinprodukte finden Sie auf der Website der FDA.

Anmeldung vor dem Inverkehrbringen: 510(k) (PMN) für Medizinprodukte mit geringem bis mittlerem Risiko

Im Mittelpunkt der Einreichung einer 510(k)-Anmeldung steht der Nachweis der Äquivalenz zu einem Vergleichsprodukt („predicate device“). Das Vergleichsprodukt muss vor 1976 auf den Markt gebracht worden sein oder es wurde von der FDA für die gleiche Zweckbestimmung zugelassen. Ein großer Vorteil dieses Weges besteht darin, dass in der Regel keine klinischen Daten für den Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts erforderlich sind.

Der 510(k)-Weg steht auch für bereits vermarktete Medizinprodukte offen, die für eine andere Indikation verwendet werden sollen oder deren Design sich wesentlich geändert hat. Der Hersteller kann zwischen drei Typen von 510(k)-Verfahren wählen:

  • das traditionelle,
  • das spezielle und
  • das verkürzte Verfahren.

Traditionelles 510(k) Verfahren

Dieser 510(k)-Typ erfordert mehrere Elemente für die Einreichung, die in 21 CFR Part 807.87 aufgeführt werden. Dazu gehören unter anderem:

  • Name des Produkts,
  • Beschreibung des Produkts,
  • Vergleich mit Vergleichsprodukt(en),
  • der bestimmungsgemäße Gebrauch des Geräts sowie
  • vorgeschlagene Beschriftung, Kennzeichnung, Werbung für das Gerät und Gebrauchsanweisung.

Verglichen mit dem PMA-Verfahren bedeutet das traditionelle 510(k)-Verfahren weniger Aufwand für den Hersteller:

  • klinische Studien sind nicht erforderlich,
  • Prüfungen durch die FDA finden vor der Markteinführung nicht statt,
  • die FDA kann im Falle unsicherer oder unwirksamer 510(k)-Medizinprodukte die Markterlaubnis nicht ohne weiteres zurückziehen und
  • das Verfahren ist kostengünstiger.

Die FDA hat die Gültigkeitsdauer gültiger Verweise auf ein Vergleichsprodukt auf einen Zeitraum von nicht mehr als 10 Jahren beschränkt.

Was passiert nach der traditionellen 510(k)-Einreichung?

Nach der Prüfung des 510(k)-Antrags kann die FDA verschiedene Maßnahmen ergreifen (siehe Abbildung).

Die FDA kann den Vergleich mit einem Vergleichsprodukt direkt anerkennen, um weitere Informationen bitten, feststellen, dass das Produkt ohnehin zu einer Ausnahme zählt oder den Vergleich ablehnen. Im Falle einer Ablehnung kann das Produkt als De Novo in Klasse III oder auf Antrag geringer neu klassifiziert werden oder das Inverkehrbringen komplett untersagt werden.

Verkürztes und spezielles 510(k)-Verfahren für einen schnelleren Marktzugang

Beide Verfahren sollen die 510(k)-Einreichung für bestimmte Medizinprodukte vereinfachen.

Beim verkürzten 510(k)-Verfahren müssen Hersteller bestimmte FDA-Leitlinien befolgen oder durch die FDA anerkannte Konsensus-Standards anwenden. Der Überprüfungsprozess durch die FDA dauert nur 60 Tage.

Für Hersteller, die bereits ein über den 510(k)-Weg zugelassenes Medizinprodukt haben, kann der spezielle 510(k)-Weg interessant sein. Sie müssen in diesem Fall keine klinischen Daten liefern, sind jedoch verpflichtet, Informationen zu Designkontrollmaßnahmen einzureichen. Dieser Überprüfungsprozess dauert normalerweise nur 30 Tage.

Software-Änderungen an bestehenden Produkten bedürfen manchmal einer 510(k)-Einreichung

Softwareänderungen an bestehenden Produkten können die Sicherheit oder Wirksamkeit eines Produktes erheblich beeinträchtigen oder die Zweckbestimmung ändern. Änderungen, die mit Risiken einhergehen, sich auf Risikokontrollmaßnahmen auswirken oder die klinische Funktionalität oder Leistung erheblich beeinflussen, benötigen eine erneute 510(k)-Einreichung. Um herauszufinden, ob eine neue 510(k)-Einreichung erforderlich ist, sollten Hersteller die Fragen des entsprechenden FDA-Leitfadens beantworten.

De Novo-Verfahren für neuartige Medizinprodukte ohne Vergleichsprodukt

Der “De Novo”-Weg wurde 1997 für neuartige Medizinprodukte ohne Vergleichsprodukt eingeführt. Diese Produkte werden in der Regel der Risikoklasse III zugeordnet. Nach einer traditionellen 510(k)-Einreichung können Hersteller eine Neueinstufung ihres Produkts in die Risikoklasse I oder II beantragen. Alternativ reichen sie einen De Novo-Antrag ein, ohne vorher einen 510(k)-Antrag einzureichen. Hersteller sollten hier auf jeden Fall den entsprechende FDA-Leitfaden beachten.

Programm für Breakthrough Devices

Die FDA möchte besondere, innovative Produkte fördern und deren Zulassung erleichtern. Diese Produkte erhalten von der FDA die Benennung als Breakthrough Device. Die Bezeichnung als Breakthrough Device ist unter den folgenden Umständen möglich:

  • das Produkt muss eine bahnbrechende Technologie darstellen,
  • es darf keine genehmigten oder zugelassenen Alternativen geben,
  • das Gerät muss erhebliche Vorteile gegenüber bestehenden genehmigten oder zugelassenen Alternativen bieten oder
  • die Verfügbarkeit des Produkts ist im besten Interesse der Patienten.

Durch die Auszeichnung profitiert der Hersteller von einer intensiven Interaktion mit und Anleitung durch die FDA. Dies kann insbesondere in Kombination mit dem “De Novo”-Verfahren hilfreich sein.

Zulassung vor dem Inverkehrbringen: Premarket Approval (PMA) für neue und risikoreiche Medizinprodukte

Der aufwendigste Weg für den Marktzugang ist die Zulassung vor dem Inverkehrbringen (Premarket Approval, PMA). Um die Zulassung zu erhalten, müssen Hersteller verschiedene Unterlagen einreichen und zwar mit den folgenden Angaben:

  • Name des Produkts,
  • Beschreibung des Produkts (einschließlich der Markterfahrungen),
  • der bestimmungsgemäße Gebrauch des Geräts,
  • Beschreibung des Herstellungsprozesses,
  • Berichte mit Schlussfolgerungen aus präklinischen und klinischen Studien und
  • vorgeschlagene Beschriftung, Kennzeichnung und Werbung für das Gerät und die Gebrauchsanweisung.

Der Hersteller muss für die Durchführung einer klinischen Prüfung des Medizinproduktes vor dem Inverkehrbringen eine Ausnahmegenehmigung für das Prüfprodukt (Investigational Device Exemption, IDE) einholen.

Im Gegensatz zum 510(k)-Verfahren finden beim PMA-Verfahren Prüfungen durch die FDA vor der Markteinführung statt. Die Prüfung auf Vollständigkeit der Unterlagen durch die FDA dauert 45 Tage und die erste Überprüfung des Antrags weitere 75 Tage. Danach kann die FDA ein Beratergremium einschalten. Die gesamte Prüfung dauert etwa 180 Tage. Durch Rückfragen und Einreichungen weiterer Dokumente werden die 180 Tage jedoch in der Regel deutlich überschritten.

Besonderheiten bei der Einreichung von Software vor der Markteinführung

Die FDA hat den Inhalt der Anträge für Software vor der Markteinführung in einem separaten Leitfaden zusammengefasst. Sie gilt für alle oben beschriebenen Arten von Anträgen. Im Allgemeinen ist der Umfang der einzureichenden Dokumentation proportional zu den Risiken der Software, die als sogenanntes “Level of Concern” (gering, moderat und groß) abgebildet werden.

Zukünftiger FDA-Ansatz für den Marktzugang von medizinischer Software

Die Entwicklung von Software unterscheidet sich von der Entwicklung anderer Medizinprodukte vor allem in Bezug auf die Entwicklungsgeschwindigkeit und. Die FDA hat daher ein Software Precertification (Pre-Cert)-Programm ins Leben gerufen, das einen schnelleren Marktzugang für neue medizinische Software ermöglicht. Das Pre-Cert-Programm bezieht sich dabei nur auf Software als Medizinprodukt (SaMD, Stand-Alone-Software) und nicht auf Software, die Teil eines medizinischen Geräts ist.

Im Rahmen eines Pilotprogramms können zuvor zertifizierte Unternehmen medizinische Software ohne vorherige Prüfung in Verkehr bringen. Bisher nehmen neun Unternehmen an dem Programm teil. Diese Unternehmen ermöglichen der FDA vor-Ort-Inspektionen und stellen Informationen über ihr Qualitätsmanagement und ihr Marktbeobachtung nach Inverkehrbringen zur Verfügung. Verläuft das Pilotprogramm erfolgreich, öffnet die FDA es ggf. für neue Teilnehmer.

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